Эффективность применения L-лизина эсцината® для коррекции внутричерепной гипертензии у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травм

Введение.

Проблема черепно-мозговой травмы (ЧМТ) со временем не только не утратила актуальности, но стала еще острее. Процессы урбанизации и индустриализации, значительное увеличение количества автотранспорта, повышенная миграция населения, увлечение населения молодого возраста травматично — рискованными видами спорта и прочие обстоятельства, характерные для современного жизненного уклада, обусловили прогрессирующее увеличение травматизма, в частности, черепно-мозгового.

Увеличение частоты ЧМТ, усугубление ее тяжести, возрастающее значение этого вида травматизма среди основных причин смертности и инвалидизации населения, особенно молодого и среднего возраста, вывели эту проблему на одно из первых мест среди основных медико-социальных проблем современного общества [1].

Высокая актуальность проблемы определила огромное число посвященных ей разноплановых научных исследований и разработок во всем мире. Однако проблема далека от решения, о чем, в частности, убедительно свидетельствуют данные статистики о неудовлетворительных в целом результатах лечения пострадавших с ЧМТ.

Недостаточно изучена тяжелая ЧМТ — основная причина смертности и инвалидизации населения трудоспособного возраста. Основной причиной смерти больных с тяжелой ЧМТ, наряду с грубым первичным повреждением головного мозга, являются отек и набухание головного мозга. Внедрение метода инвазивного измерения внутричерепного давления (ВЧД), который является стандартом в диагностике и интенсивной терапии тяжелой ЧМТ, позволяет диагностировать внутричерепную гипертензию (ВЧГ — ВЧД выше 20 мм рт.ст.) и контролировать эффективность лечебных мероприятий, направленных на снижение ВЧД [2].

Предметом открытого рандомизированного исследования явилось изучение эффективности препарата L-лизина эсцинат®, 0,1% раствора для инъекций в ампулах (АО «Галичфарм» корпорации «Артериум», Украина) у пострадавших с тяжелой ЧМТ.

L-лизина эсцинат — водорастворимая соль сапонина каштана конского (эсцина) и аминокислоты Lлизина. По фармакологическим свойствам относится к капилляростабилизирующим средствам. Препарат быстро диссоциирует в крови на ионы лизина и эсцина. Основным действующим веществом, определяющим фармакологические свойства препарата, является эсцин. Препарат обладает эндотелиотропным, венотоническим, противовоспалительным, противоболевым действием. Эсцин снижает активность лизосомальных гидролаз, предупреждая расщепление мукополисахаридов в стенках капилляров и окружающей их соединительной ткани, нормализует повышенную сосудисто-тканевую проницаемость, повышает тонус вен, уменьшает застой венозной крови, улучшает артериальный и венозный кровоток в микроциркуляторном русле, обладает мембраностабилизирующим эффектом, чем и обусловлено его противоотечное, противовоспалительное и обезболивающее действие. В тканях, страдающих от гипоксии, L-лизина эсцинат нормализует содержание АТФ в эндотелиоцитах, предупреждает активацию фосфолипазы А2, высвобождение арахидоновой кислоты, уменьшает адгезию нейтрофильных лейкоцитов, вызывает дозозависимое угнетение ферментного и неферментного перекисного окисления липидов. Таким образом, для препарата характерен принципиально иной механизм противоотечного действия, что отличает его от осмотических диуретиков и салуретиков.

Препарат вводят внутривенно (струйно медленно или капельно), разведенным в изотоническом растворе натрия хлорида или аутокрови. Доза на одно введение у взрослых составляет 5–20 мл (в среднем 10 мл), у детей — дозу рассчитывают в зависимости от возраста. Суточную дозу распределяют на 1–2 введения. Курс терапии зависит от нозологической формы и составляет от 3 до 10 сут. Максимальная суточная доза для взрослых 25 мл. Продолжительность применения препарата зависит от состояния больного и эффективности лечения, составляет от 2 до 8 сут.

У больных при тяжелой ЧМТ применение Lлизина эсцината обеспечивало быстрое улучшение общего состояния, неврологического статуса, уменьшение перифокальной зоны вокруг очагов контузии, сдавления и смещения системы желудочков и срединных структур мозга [3]. Для тяжелой ЧМТ, наряду с цитотоксическим отеком, характерен вазогенный отек мозга, в основе которого лежит нарушение (повышение) сосудистой проницаемости стенок сосудов, в результате чего возникает отек стенки сосуда и выход жидкости перивазально с отеком тканей, в том числе ткани мозга, вследствие скопления жидкости, прежде всего в межклеточном пространстве. Это обусловливает нарушение мозгового кровообращения, в первую очередь, на микроциркуляторном уровне [4, 5]. В то же время, противоотечный эффект препарата у больных с тяжелой ЧМТ может быть достоверно оценен по его влиянию на ВЧД. Данные, полученные при использовании неинвазивных методов измерения ВЧД, характеризуются большими погрешностями. «Золотым» стандартом для определения ВЧД в мире является его инвазивное измерение с использованием вентрикулярных и паренхиматозных датчиков [6, 7]. Изучение терапевтических возможностей препарата L-лизина эсцинат для предупреждения ВЧГ и ее устранения является актуальной проблемой. Целью исследования явилась оценка эффективности препарата L-лизина эсцинат®, 0,1% раствора для инъекций в ампулах по 5 мл (производства АО «Галичфарм» корпорации «Артериум», Украина) у пострадавших с тяжелой ЧМТ в целях профилактики и лечения ВЧГ.

Задачи исследования:
- изучить эффективность препарата, используемого при тяжелой ЧМТ, в целях профилактики возникновения и лечения ВЧГ;
- сравнить результаты применения препарата, полученные в опытной и контрольной группах, и оценить эффективность исследуемого препарата по сравнению со стандартной терапией.

Дизайн исследования.
Клиническое исследование проведено как открытое, сравнительное, рандомизированное, параллельное.

В исследование включали пациентов, которым, в соответствии с современным стандартом диагностики и лечения ЧМТ, показано проведение инвазивного мониторинга ВЧД. После получения информированного согласия, оценки соответствия пациента критериям включения в исследование и отсутствия критериев для исключения, пациентам основной и контрольной групп выполнялось оперативное вмешательство под общим обезболиванием. Затем устанавливали паренхиматозный датчик измерения ВЧД для монитора ICP Brain Pressure monitor (Spigelberg, Gamburg) по стандартной методике [8]. С помощью интерфейса RS 232 монитор измерения ВЧД соединяли с персональным компьютером, что позволяло сохранять и обрабатывать полученные данные. Длительность мониторинга ВЧД в основной и контрольной группах 7 сут. По показаниям после установки датчика выполняли операции удаления внутричерепных гематом (эпидуральных, субдуральных, внутримозговых).

В исследование включены 38 пострадавших с тяжелой ЧМТ. Критерии включения: возраст от 18 до 60 лет, госпитализация в сроки до 24 ч с момента травмы, состояние по шкале ком Глазго (ШКГ) 4–8 баллов, ВЧД выше 20 мм рт. ст., изолированная тяжелая ЧМТ с очаговым внутримозговым поражением и/или внемозговым (эпи-, субдуральным) кровоизлиянием. Критерии исключения: двусторонний фиксированный мидриаз, интраоперационное вспучивание мозга, среднее артериальное давление ниже 90 мм рт. ст., SaO2 менее 93%, повышенная чувствительность к L-лизину эсцинату®, беременность, лактация, нарушение функции почек, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, наличие внечерепного сочетанного поражения.

Пациенты распределены путем рандомизации на основную (19) и контрольную (19) группы. Пациентам, включенным в основную группу, назначали исследуемый препарат L-лизина эсцинат®, 0,1% раствор для инъекций в ампулах по 5 мл (производства АО «Галичфарм» корпорации «Артериум»). Препарат вводили дважды в сутки с интервалом 12 ч по 10 мл, разведенным в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно медленно. Первый раз препарат вводили после установки паренхиматозного датчика измерения ВЧД. Длительность применения препарата 7 сут. Пациентам контрольной группы проводили стандартное лечение тяжелой ЧМТ, как и пациентам основной группы [9].

Целью лечения больных основной и контрольной групп являлось достижение следующих конечных показателей:
– ВЧД ниже 20 мм рт. ст.,
– церебральное перфузионное давление не ниже 70 мм рт. ст.,
– SaO2 — 99–100%, – PO2 в артериальной крови не менее 100 мм рт. ст.,
– PCO2 в артериальной крови 36–42 мм рт. ст.

В основной и контрольной группах коррекцию ВЧГ (ВЧД выше 20 мм рт. ст.) осуществляли в соответствии со стандартным протоколом: приподнятие головного конца кровати на 30–60°, коррекция артериальной гипотензии (вазопрессоры), коррекция гипертермии, умеренная седация: фентанил 0,5 мкг/(кг×ч), 0,7 мл/ч 0,005% раствора), сибазон 0,04 мг/(кг×ч) — 0,6 мл/ч 0,5% раствора, умеренная гипервентиляция (РаСО2 30–35 мм рт. ст.). Каждый следующий шаг алгоритма применяли при неэффективности предыдущего. В основной группе дополнительно назначали препарат L-лизина эсцинат® 0,1% раствор 10 мл внутривенно медленно. При неэффективности указанных мероприятий (дальнейшем повышении ВЧД более 20 мм рт. ст.) больным основной и контрольной групп назначали маннитол в дозе до 1 г/(кг×сут) струйно по 0,25–0,5 г/кг на инфузию. Статистическая обработка данных проведена с использованием общепринятых методов [10–12]. Уровень значимости для критерия Шапиро–Уилка взят равным 0,01, для остальных критериев — 0,05 [13, 14].

Оценка эффективности.

Изучение динамики ВЧД включало следующие параметры:
– среднесуточные величины ВЧД в основной и контрольной группах в течение всего периода наблюдения;
– число эпизодов ВЧГ (ВЧД выше 20 мм рт. ст.) в основной и контрольной группах в течение всего периода наблюдения; – общая продолжительность эпизодов ВЧГ (ВЧД выше 20 мм рт. ст.) в основной и контрольной группах в течение всего периода наблюдения;
– число эпизодов ВЧГ (ВЧД выше 20 мм рт. ст.) в основной и контрольной группах, при которых требовалось применение маннитола, разовые и среднесуточные дозы маннитола в основной и контрольной группах.

Кроме того, исследовали динамику изменения неврологического статуса и уровня сознания по ШКГ, показатели транскраниальной допплерографии и компьютерной томографии. Во время исследования умерли 7 больных (3 — основной, 4 — контрольной группы). Данные обрабатывали по принципу ITT (Intention to Treatment). Поэтому в анализ эффективности включены все пациенты (100 %), выбывших включали в анализ при наличии данных.

Результаты и их обсуждение.

В исследование включены 33 мужчины и 5 женщин, возраст в среднем 36,74 года (СО=11,17 года) — в основной группе и 38,95 года (СО=13,63 года) — в контрольной. Различия в группах по возрасту и полу недостоверны (p=0,340). Исходная оценка состояния пациентов по ШКГ составила в среднем 5,89 балла (СО=1,41 балла) — в основной группе и 6,26 балла (СО=1,19 балла) — в контрольной, различия недостоверны (p=0,39).

Достоверно не различались также следующие показатели: среднее ВЧД в 1-е сутки; число эпизодов ВЧГ в 1-е сутки; общая продолжительность эпизодов ВЧГ в 1-е сутки; абсолютные и относительные значения; частота ведения маннитола в 1-е сутки; разовая суточная доза маннитола в 1-е сутки.

При анализе ВЧД установлено, что в основной группе динамика более положительная, чем в контрольной (рис. 1). Так, среднесуточное ВЧД начало уменьшаться в основной группе со 2-х суток (на 5,00%), в контрольной группе — на 2-е сутки оно повысилось по сравнению с исходным на 11,65%. Снижение среднесуточного ВЧД в контрольной группе по сравнению с исходным отмечено лишь с 5-х сут и то незначительно (на 4,34%). К концу мониторинга (на 7-е сутки) среднесуточное ВЧД в основной группе снизилось на 36,78%, в контрольной — на 23,35 %.

Приведена динамика средних значений других анализируемых параметров: продолжительности эпизодов ВЧГ в течение суток (рис. 2), частоты введения маннитола в сутки (рис. 3).

Оценка изменений ВЧД.

Для оценки величины и значимости изменения состояния пациентов по показателям ВЧД (по отношению к исходному) проведен анализ с использованием простых контрастов уровня фактора «время» (уровень Тдень 1 — референтный).

Среднесуточное ВЧД в основной группе начало снижаться со 2-х суток, его уменьшение по сравнению с исходным было достоверным на 5-е (p=0,002), 6-е и 7-е сутки (p=0,0001). В контрольной группе среднесуточное ВЧД достоверно повысилось на 2-е (p=0,04) и 3-и (p=0,035) сутки по сравнению с его уровнем на 1-е сутки, на 6-е и 7-е сутки — достоверно снизилось (p=0,009). Это свидетельствовало о более выраженной положительной динамике среднесуточного ВЧД в основной группе по сравнению с таковой в контрольной.

Динамика длительности эпизодов ВЧГ была лучше в основной группе. Так, увеличение показателя в основной группе на 2-е сутки было достоверным (p=0,082), уменьшение на 3-и (p=0,038), 4-е (p=0,027), 5–7-е (p=0,0001) сутки — достоверным по сравнению с его значением в 1-е сутки. В контрольной группе увеличение показателя было достоверным на 2-е (p=0,019) и 3-и (p=0,015) сутки по сравнению с таковым 1-е сутки, а его уменьшение было достоверным только на 7-е сутки (p=0,021). Аналогичной была динамика «длительности эпизодов ВЧГ». Частота введения маннитола для коррекции ВЧГ в основной группе была достоверно (p=0,014) меньше на 6-е и 7-е сутки по сравнению с таковой в 1-е сутки. В контрольной группе наблюдали достоверное (p=0,044) увеличение частоты введения маннитола на 3-и сутки без значимого снижения этого показателя за весь период мониторинга. Суточная доза маннитола в основной группе была достоверно меньше (p=0,023) на 6-е и 7-е сутки по сравнению с таковой в 1-е сутки. В контрольной группе достоверное увеличение суточной дозы маннитола отмечено на 3-и (p=0,013) и 4-е (p=0,044) сутки по сравнению с таковой в 1-е сутки.

Сравнение эффективности лечения в группах по ВЧД.

Достоверные различия среднесуточного ВЧД на 2-е (p=0,011), 3-и (p=0,016) и 7-е (p=0,014) сутки наблюдали в основной группе (табл. 1). Так, если в основной группе на 2-е и 3-и сутки ВЧД было ниже исходного, в контрольной группе — выше такового. На 7-е сутки снижение среднесуточного ВЧД в основной группе было значительно большим, чем в контрольной.

Основываясь на результатах контрастного анализа (табл. 2), можно сделать вывод, что уменьшение длительности эпизодов ВЧГ в основной группе (измеряемое в процентах) на 3-и сутки по сравнению с таковым в 1-е сутки было достоверно большим, чем в контрольной группе (p=0,035).

Основываясь на результатах анализа, приведенных в табл. 3, можно констатировать, что уменьшение числа введений маннитола в основной группе достоверно больше на 4-е (p=0,041) и 5-е сутки (p=0,026) по сравнению с таковым в контрольной группе, что подтверждает более высокую эффективность лечении в основной группе.

Таким образом, установлены достоверные различия среднесуточного ВЧД на 2-е сутки в основной и контрольной группах по сравнению с таковой в 1-е сутки в пользу большей эффективности лечения в основной группе. Среднесуточное ВЧД в основной группе начало снижаться на 2-е сутки, его снижение по сравнению с исходным было достоверным на 5–7-е сутки. В отличие от основной группы, в контрольной группе среднесуточное ВЧД на 2-е и 3-и сутки достоверно повышалось по сравнению с его уровнем в 1-е сутки, что отражалось на динамике восстановления сознания (рис. 4).

Тенденция к увеличению средних значений состояния пациентов по ШКГ более выражена в основной группе. Так, за период наблюдения сумма баллов в основной группе увеличилась в среднем на 49,68%, в контрольной — на 18,15%.

Для оценки величины и значимости изменения оценки состояния пациентов по ШКГ (по отношению к исходному) проведен контрастный анализ с использованием простых контрастов фактора «время» (показатель в 1-е сутки — референтный). Результаты контрастного анализа приведены в табл. 4.

На основании результатов анализа можно сделать вывод, что состояние пациентов по данным ШКГ в основной группе на 3-и, 4-е, 5-е, 6-е и 7-е сутки достоверно отличается от исходного. Оценки состояния больных контрольной группы достоверно отличались по сравнению с исходным только на 5-е сутки. Следовательно, изменение состояния пациентов по сравнению с исходным в основной группе более выражено, чем в контрольной, что свидетельствует о большей эффективности терапии.

Дополнительно проведен анализ с помощью простых контрастов между уровнями фактора «группа» (референтный уровень: контрольная), результаты которого представлены в табл. 5.

На основании результатов анализа можно сделать вывод, что изменения состояния пациентов основной и контрольной групп были недостоверными. Однако динамика разности средних величин показывает, что различия увеличивались со временем в пользу основной группы.

Анализ влияния препарата L-лизина эсцината на динамику неврологического статуса, показатели гемодинамики и компьютерной томографии головного мозга, а также церебрального перфузионного давления будет представлен в последующих публикациях.

Учитывая полученные результаты, механизм действия L-лизина эсцината и его хорошую его переносимость, препарат рекомендован у больных при доказанной (по результатам инвазивного мониторинга ВЧД) и предполагаемой (по клиническим данным и результатам КТ головного мозга) ВЧГ. Разработка и внедрение неинвазивных методов определения ВЧД (по данным транскраниальной допплерографии, величине смещения барабанной перепонки, результатам офтальмометрии и др.) позволят изучить влияние L-лизина эсцината на ВЧД у пострадавших с легкой и средней тяжести ЧМТ.

Выводы.

1. Мониторинг ВЧД является неотъемлемой частью успешного комплексного лечения тяжелой ЧМТ. Инвазивный мониторинг ВЧД позволяет контролировать и своевременно корригировать ВЧГ.

2. Препарат L-лизина эсцинат®, применяемый 2 раза в сутки с интервалом 12 ч по 10 мл, разведенным в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно медленно, эффективен для профилактики и лечения ВЧГ у пострадавших с тяжелой ЧМТ.

3. Применение L-лизина эсцината® в составе стандартной терапии тяжелой ЧМТ способствует уменьшению выраженности и продолжительности ВЧГ, обусловленной отеком головного мозга.

Список литературы

1. Педаченко Е.Г. Состояние и перспективы развития нейрохирургической помощи в Украине / Е.Г. Педаченко // Нейрохирургия. — 2004. — №2. — С.35–36.

2. Черепно-мозкова травма: сучасні принципи невідкладної допомоги: метод. посібник / Є.Г. Педаченко, І.П. Шлапак, А.П. Гук, М.М. Пилипенко. — К.: Варта, 2007. — 312 с.

3. Нейрореаниматология: нейромониторинг, принципы интенсивной терапии, нейрореабилитация: монография; под общ. ред. Л.В. Усенко, Л.А. Мальцевой. — Днепропетровск: АРТ-ПРЕСС, 2008. — Т.1. — 296 с. 4

. Интенсивная терапия отечного синдрома в клинике реаниматологии, нейрохирургии и травматологии: метод. рекомендации / Л.В. Усенко, В.И. Слива, И.В. Твердохлеб [и др.]. — Днепропетровск, 2006. — 41 с.

5. Принципы и методы диагностики и интенсивной терапии внутричерепной гипертензии: метод. рекомендации / В.И. Черний, Г.А. Городник, А.Н. Колесников [и др.]. — Донецк, 2008. — 66 с.

6. Коновалов А.Н. Клиническое руководство по черепномозговой травме / А.Н. Коновалов, Л.Б. Лихтерман, А.А. Потапов. — М.: Антидор, 1998. — Т. 1. — 550 с.

7. Bullock R. Guidelines for management of severe brain injury / R. Bullock, R. Chestnut, J. Chajar // Neurotrauma. — 2007. — V.24, suppl.1. — 106 p.

8. Моніторинг внутрішньочерепного тиску у потерпілих з тяжкою черепно-мозковою травмою (огляд літератури та аналіз власних спостережень) / Л.А. Дзяк, М.О. Зорін, А.Г. Сірко [та ін.] // Укр. нейрохірург. журн. — 2008. — №1. — С.17–22.

9. Клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим за спеціальностями «Нейрохірургія» та «Дитяча нейрохірургія» // Укр. нейрохірург. журн. — 2008. — №3.

10. Клинические испытания лекарств; под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ф.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. — К., 2002. — 350 с.

11. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. — К., 2000. — 320 с.

12. Клинические испытания лекарств; под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. — 2-е изд., перераб. и доп. — К.: МОРИОН, 2006. — 456 с.

13. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств; под ред. Ю.Б. Белоусова. — М.: ООО Изд-во Об-ва клин. исследователей, 2000. — 579 с.

14. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств: метод. рекомендации / А.В. Чубенко, П.Н. Бабич, С.Н. Лапач [и др.]. — К.: Изд. дом «Авиценна», 2003. — 60 с.

назад